Comprender NARS1: cómo la levadura puede ayudar a desentrañar los misterios del trastorno NARS1

Cuando se trata de comprender enfermedades genéticas raras como el trastorno NARS1, cada nueva investigación nos acerca un paso más a las respuestas y, con suerte, algún día, a los tratamientos.

Un estudio reciente de Profesor Antony Antonellis’ laboratorio dirigida por Sheila Peeples ha dado un emocionante paso adelante. Si bien puede parecer inusual, este trabajo utiliza levadura (¡Sí, el mismo tipo que se usa para hornear!) para ayudar a los científicos a comprender cómo los cambios en el gen NARS1 afectan al cuerpo.

¿Por qué estudiar la levadura?

Podría parecer extraño que algo tan pequeño como la levadura pudiera enseñarnos sobre una condición humana. Pero la levadura en realidad comparte muchas similitudes con nuestras propias células y crece rápidamente, lo que la hace ideal para estudiar cómo funcionan los genes.

Inoculación gota a gota de mutantes de levadura de panadería de laboratorio (Saccharomyces cerevisiae) en placa de agar. Por Rainis Venta (Obra propia) [CC BY-SA 3.0], vía Wikimedia Commons

En este estudio, los investigadores querían ver qué sucede cuando el gen NARS1 no funciona como debería. El gen NARS1 produce una proteína esencial para la vida. En la levadura, como en los humanos, si se elimina este gen, la levadura no puede sobrevivir.

Sin embargo, los científicos pueden “rescatar” la levadura añadiendo una versión humana del gen NARS1, permitiéndole vivir y crecer nuevamente. Este enfoque inteligente significa que pueden intercambiar diferentes variantes (o mutaciones) del gen NARS1 humano para ver cómo cada una afecta la capacidad de la levadura para sobrevivir.

Si la levadura crece normalmente, la variante no parece causar daño. Pero si el crecimiento se ralentiza o se detiene, eso sugiere que la variante daña la función de la proteína NARS1, algo que los científicos llaman pérdida de función.

Lo que la investigación analizó

Existen diferentes tipos de variantes de NARS1 que pueden causar problemas de salud.

Alguna causa Trastorno NARS1, que puede afectar el desarrollo y el cerebro. Otros causan una condición diferente llamada Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT), que tiende a afectar los nervios de las manos y los pies, provocando debilidad muscular, pies arqueados y reducción de la sensibilidad.

Aunque ambas afecciones son causadas por variantes del mismo gen, los síntomas y su gravedad son muy diferentes.

En este estudio, el equipo comparó varias variantes de NARS1, incluidas aquellas vinculadas tanto al trastorno NARS1 como a la CMT, para comprender cómo cada una afecta la actividad del gen.

Lo que encontró la investigación

Los resultados fueron claros y se alinean con investigaciones anteriores:

• Pérdida de función (LOF): Seis de las siete variantes analizadas (tanto el trastorno NARS1 como la CMT) provocaron que la levadura tuviera dificultades y creciera mal. Esto confirmó que las variantes causan una pérdida de actividad de NARS1.

• Efecto dominante-negativo: Cuando los investigadores emparejaron a un saludable NARS1 copia con una copia mutada, el gen sano no pudo compensar. La copia mutada fue dominante, lo que significa que interfirió activamente con la proteína saludable NARS1. Esto es lo que los científicos llaman un efecto dominante negativo.

La gravedad importa: Fundamentalmente, las variantes que causan el trastorno NARS1 tenían un mayor efecto negativo (tóxico) sobre la levadura que las variantes que causan CMT. Esto sugiere un vínculo directo: cuanto mayor sea la pérdida de actividad de NARS1, más grave será el pronóstico de la enfermedad.

¿Por qué esta investigación es importante para las familias NARS1?

Este estudio representa un gran paso adelante en el Cuidado y Cambio nos esforzamos por lograrlo.

1. Tenemos una base más sólida: La ciencia se fortalece cuando diferentes laboratorios encuentran los mismos resultados utilizando diferentes modelos. Esta investigación confirma lo que sugirió un estudio anterior: ahora tenemos pruebas independientes y consolidadas del mecanismo del trastorno NARS1. Esta base sólida es fundamental a la hora de avanzar hacia el lanzamiento de ensayos clínicos.

2. Disponemos de una nueva herramienta para probar tratamientos: La levadura es un modelo muy eficaz para las pruebas de drogas y los científicos la llaman "drogable" Debido a que los investigadores reflejaron con éxito la gravedad de la enfermedad en la levadura, ahora tienen un modelo rápido y accesible listo para probar posibles fármacos, como la asparagina. Este modelo nos acerca a encontrar un camino hacia el tratamiento antes de invertir en modelos más complejos y costosos.

¿Qué sucederá después?

Este estudio constituye la base decidida para la próxima ola de descubrimientos. El modelo del laboratorio Antonellis es ahora un poderoso punto de partida.

Nuestros próximos pasos, junto con nuestros socios de investigación, son:

• Traducir estos hallazgos a modelos más complejos, incluidas líneas celulares humanas y, eventualmente, organismos completos como los ratones.

• Pruebe posibles terapias para ver si podemos restaurar la función de NARS1 y revertir el efecto dominante negativo.

Defendemos la investigación eso crea esta hoja de ruta desde el laboratorio hasta los tratamientos. Cada familia que apoya nuestra misión ayuda a construir esa hoja de ruta.